大奉打更人里面骂人的诗b站是什么平台_b站是什么平台是哪个国家的简介-APP,现在即下载,新用户还送新人557礼包。背叛最新咨询:
继 6 月 5 日万泰生物公告,由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗 " 馨可宁 ®9" 获批上市之后,万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价:499 元 / 支。
此前,行业以同类进口产品定价的 50%~70% 预估其单针定价为 700~800 元,而万泰最终给出了超出预期的更低价格,划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布,才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量,成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗,一个朋友向我提出了她的疑问:" 不是我崇洋媚外,但我挺想知道新的国产九价可不可靠,成不成熟?"
今天,人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了,但现实中,个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑,在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此,我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊,想为我的朋友们解答这样一些疑问:国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任?他们又是怎样把价格打下来的?在已有进口疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体,免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里,疫苗扮演着 " 人乳头瘤病毒(HPV)" 入侵者的角色,它要教会免疫细胞记住自己的长相,激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器(抗体),以便真实的 HPV 大举来袭时,轻车熟路地将其一举歼灭,预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好,疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明,疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译,到蛋白纯化和组装,每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中,选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上,目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统,它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本,并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开 " 馨可宁 ®" 的说明书,会发现上面专门标注了 " 大肠埃希菌 "(下称:大肠杆菌),这提示了它的核心技术路径,尤其是对表达系统的选择,也是我们了解它的关键。
23 年前,在研发 HPV 疫苗时,夏宁邵团队选了一条最不被看好的路:以大肠杆菌作为疫苗的表达系统,并将这条被外界视为 " 不可能 " 的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座 " 细胞工厂 ",用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说,它需要一座合适的 " 细胞工厂 " 生成蛋白抗原,成为疫苗的有效成分,供人体免疫系统激发抗体。
那么,大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢?
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群,在成为生物医药的 " 超级细胞工厂 " 之前,大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代,科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物:人胰岛素,成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域,大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献,但此前一些科学家倾向于认为,当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时,其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增,存在技术瓶颈。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出:难就难在如何找到方法,让大肠杆菌 " 听话 ",去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时,从实验室转向工业生产线,进行大批量生产疫苗时,更需要稳定性," 试验 100 次就要成功 100 次 ",这种对稳定性的要求,也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
另一边,世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说,这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒,如果使用相关技术,需要支付高额的专利许可费,将直接推高国产疫苗的制备成本,削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径,用后天努力补大肠杆菌的先天不足,还是选择主流,在专利技术上一一设法规避?HPV 疫苗国产化的路径选择,既没有唯一的最优选,也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路,以技术攻关变 " 不可能 " 为 " 可能 "。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆,在疫苗攻坚阶段,博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒,取得重大进展,该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示,在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后,大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性,给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程,研发团队整整摸索了 15 年,才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗,在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白,也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据,为研发二价 HPV 疫苗,研发团队做了大约 20 万个独立实验,而转向九价 HPV 疫苗,独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护,对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染(12 个月以上)的保护率超过 98%,其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间,九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外,同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
2023 年,一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示,同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗,大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当,并且具有良好的安全性,是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗,可以让全球(尤其是低收入和中等收入国家)以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明:表达系统没有绝对的优劣,即便无法改变大肠杆菌的生物学本质,依然可以通过创新技术和工艺扬长避短,就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终,大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济,易于大规模生产,加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
这个问题背后,我们首先追问的其实是,除了 " 自主研发 ",九价 HPV 疫苗 " 国产化 " 是否还有其他必要的理由或值得做的益处?
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗:" 在中国研发一个新的疫苗,我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征,理解这个疾病在中国人群的发病规律,包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案,确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子,在国外,女性感染 HPV 的高峰出现在 15~26 岁,而 26 岁~45 岁的女性,HPV 感染率数据走低,以至于国外招募的受试者多为 15~26 岁的年轻女性。
" 但是在中国,我们年轻的时候有一个高峰,到了 40 岁以后还有一个小高峰,整体趋势不像国外下降那么明显。" 吴婷说,如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段,在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露,自 2019 年起,团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验,累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性,疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗,中国人的性观念偏保守,尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病,很多家长觉得孩子还小,对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫,不太清楚女童接种的效益更高,一个孩子 10 岁接种了疫苗,从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰,依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展,对 " 两针九价 HPV 疫苗 " 的接种策略进行了扩龄和临床试验,将面向 9~14 岁的两针接种策略扩展到了 9~17 岁。
如此一来,"更多的中国女孩可以获得便利,成本也降低了",同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国,这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问,前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗,如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里?
现实中,已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种,大部分并不会导致宫颈癌。在中国,16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别,是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗,在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用,对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗,是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代,是面向个体的另一个灵活选项。
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗,HPV 疫苗国产化之所以必要,另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗,安全有效是基础,针对本地流行病学特征是增益,但对目标受益人群来说," 可及性 " 和 " 可负担性 " 是最终落地的关键—— " 可及性 " 说的是,供应充足,容易获得," 可负担性 " 指的是价格负担得起。
5 年前,进口九价 HPV 疫苗还很贵,单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性,大众普及程度并不高。
此后,国产二价 HPV 疫苗相继上市,大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层,大龄女性也成为受益者,或以政府买单、免费接种的方式进校园,惠及女童。而后者的局面,也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么,国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的?
疫苗的成本构成如同一座 " 海面下的冰山 ",表面可见的物料成本仅占小部分,而研发投入、专利许可费,为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处,才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例,产学研合作的模式下,是一群年轻的中国本土团队。23 年前,夏宁邵不过 30 岁出头,核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作,正是最有干劲的年纪。
其次," 大肠杆菌 " 的路径选择和自主研发,虽然前期投入巨大,但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒,在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此,厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗:"大肠杆菌作为平台,它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产,用酵母可能要 2~3 天的时间,这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明,在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢,定价上的差距是大还是小,多大程度上靠近普通人的价值预期,也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是,竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二,技术路径不再唯一,超额利润就会被压缩,曾经昂贵的九价 HPV 疫苗,今后的价格也可以更加理性。
现实中,药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转,尽管高利润充满诱惑和激励,但对疫苗这样的健康公共品,一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流,体现一家企业在推动 " 健康公平 " 上的社会责任。
健康公平说的是,一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此,当它成为预防宫颈癌的第一道防线,每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多,价格的,年龄的,性别的,供应量的,但如今,我们乐见的是,扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案,以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学,具体考虑的问题虽然是:让谁打,打几针,什么时候打,打哪一个,要花多少钱 …… 而最终目的是,怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善?
在这个意义上,国产二价 HPV 疫苗是开始,而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
小南流眼泪翻白眼害羞图片
欧美动物人物ppt
暴躁老奶奶免费观看电视剧
暴躁少女免费看完整版
b站推广网站入口2024的推广形式
9.1二次元动漫免费观看的免费
51今日大瓜每日大赛往期内容
老公不在妻子被义父欺负
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
他缓慢而有力的往里挺送细写句子怎么写
梦梦电影免费高清在线观看
中国破外女14岁人数
伊伊影院在线观看免费播放电视剧
暴躁姐姐国语版bgm推荐
吃大白扔子视频
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
free+anal+xxxhd
千人千色yslt9t9t9的
www.mtv.gov.cn
《丈夫的部长到访:家中酒宴》日剧
适合夫妻晚上看的爱情电视
9.1短视全免费
星空传媒天美传媒有限公司
韩国做aj的视频大全
大地影视中文资源7
77777亚洲和欧洲尺码表
成人韩国三色眼影
窝窝影院在线观看免费播放电视剧
英语课代表乖乖挽起裙子怎么
馋前男友(校园1v1)结局
免费进入b站哔哩哔哩的好处
蘑菇短视频app免费版本下载
暗黑吃瓜网官网蘑菇
三亚私人高清影院品牌加盟电话
i3和i8进入7y7y模式区别
男生困困塞女生困困洞
苏软软汆肉的日常花卷
国产一曲二曲三曲四曲价格
把腿抬高放上墙好吗
做aj的视频
乳首ゃぼっちゃんねん的英文
男生说我是天生的炮架子相关话题
樱花私人电视剧在线看免费
三个富婆轮流上阵是哪一年
成品免费的视频软件有哪些好用
家庭摄像头拍摄夫妻日常
国产db624色谱柱88690
倒插莲花男女之间的寓意
少女配狗1-12集全集
一杆长枪直入两扇门
小学生怎么挤出白色分泌物
hl每日大赛反差吃瓜爆料
z00z0与z00z00x杂交的型号与特点
妈妈你真棒插曲快来救救我电影美利
鲁鲁日得得干将
19岁暴躁少女csgo免费观看
一出一抽bgm60秒
13000部幼儿视频的背景故事
dhnvr416h-hd
办公室双飞燕最经典十首歌曲
双飞娘俩国语版电视剧免费观看
四个和尚寺庙接种
中字《喝醉的丈夫被结城送回家》剧
修仙+辣+高H+浓肉+后宫
绑在柱子用毛笔刷花缝
免费进入b站哔哩哔哩的好处
男生把困困塞女生坤坤里
农村老太太rapper
趣夜传媒
人马杂配mv免费播放在线播放第一季
兽兽门完整版视频完整版在线
摸摸大扔子图片真实
51今日大瓜+每日大赛往期内容
y31成色好的y31
天美星空mv高清免费
大叔好想你今夜无人入睡
舌头一路向下游走
胡桃尿道口挤出白色脓状物
绝品姐姐免费观看在线播放电视剧
老师让我躺在讲台上相似的小说
九玄9.1旧版下载
三年大片观看免费大全哔哩哔哩中文
大地资源中文一二三页的特点
做到双眼失焦双男主
狗zoom和人类zoom哪个好电影
荷兰日b赛现场视频观看
亚洲第一大综合区的就业前景
爸爸viciusss幼儿小女孩
b站入口直接进入
b站推广网站2024最新版免费
老牛少女csgo
狂野少女高清免费观看第14集
50岁阿姨大人免费看电视剧
一杆长枪直入两扇门
一起草cad免费观看在线
狗配人视频大全
飞机上空姐免费高清原声奔跑
叔叔的成品店打工日记人物介绍
久久精华-曲曲三曲
婀婀婀婀婀婀好还是婀婀好
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
精子喷了一脸顿时双腿发软顺口溜
人与动物ppt免费模板大全
暴躁少女15岁免费观看电视剧
在逛街时突然打开震动开关
只有一根绳子遮住重要部位
哔哩哔哩在线看免费观看视频
《丈夫的部长到访:家中酒宴》日剧
老公不在小叔子当老公
以满i8点击i3进入
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
想要叉叉8m3u
四川妇女bbbb职业发展
2024年十大免费网站推广入口
www.788.gov.cn
老阿姨2免费高清看电视剧
暴躁少女4免费观看高清电影
免费+精品+国产在线看喉
国产少女免费观看电视剧下载大全
40岁女人如饥似渴最佳解决方法
老公咬我小头头疼了好几天
wow狼人德鲁伊配色
将老婆的眼睛蒙上换人
胡桃腿法ちゃんこつやまの腿法
吃爸爸大吉吧父子原文出处
绑在柱子用毛笔刷花缝
夫の前でふざすな中字怎么写
9·1免费观看完整版
啊一啊一啊一啊男生是什么歌
女生喂男生吃小头头
小孩半夜喂姐姐吃萝卜
沉迷黑人在出租屋的应对措施
你真棒插曲快来救救我在线观看
【全息游戏】美人xp的开发日常
石头剪刀布输看隐私的部位
男在床上躺着下体一阵一阵疼
17·c13起草视频
一杆长枪直入两扇门免费日剧
成色18k.8.35mb蘑菇
母にだけの爱いたい简谱图片
ysl千人千色t9t9t9t9t9mba图片
9·1免费观看完整版高清
沈芯语老师家访麻花视频
乌克兰xxxxxl19waswas
黑瓜网每日大赛最新一期免费观看
agv亚洲版和欧洲版买哪个
日本大片又大又好看的ppt模板
78插i3免费教程
爸爸开女儿小包视频最新消息
51大瓜大赛往期精彩片段
世界b美大赛图片
啊也啊也嘟噜嘟噜嘟噜
把冰块一颗一颗往里堆到肚子里面
免费版安装9.1免费版免费观看
b站大片
挺巨龙昂首进幽谷
中文在线字幕观看电视剧hd
国产免费观看高清电视剧
9.1成长小视频
人马兽人在线观看免费完整
蘑菇mogu官网版更新内容
妈妈和女婿免费播放电视剧
二线产区和三线产区的分布方式
欧美人动物人物ppt
不是说蹭蹭吗?
夫の前でふざすな中字怎么写
伊甸乐园免费通道入口官网
女人一旦尝到黑人的心理变化
男生困困塞女生困困洞
糖心传mv在线看免费观看电视剧
在逛街时突然打开震动开关
想几个男人一起论我
四川妇女bbbb职业发展
乳夹+口球+呜呜+挠脚心文章
侍候部长的妻子中字怎么写
鲛绡帐内一撞一冲的意思
www.xjxjxjxj48.gov
【全息游戏】美人xp的开发日常
美国特色疗养院1980
俄罗斯少女2免费观看
暗黑吃瓜官网入口免费
9.1九,玄黄
hl每日大赛反差吃瓜爆料
暴躁csgo妹子
苍老师《家访老师》视频
状元郎日日挨擒的出处和背景介绍
女朋友的妹妹id
zoom人与zoomzoomhd区别
人犬兽人在线观看免费完整一
在公园里和男朋友跨坐接吻的好处
50岁阿姨大人免费看电视剧
原始社会性开放
胸前两个球跳舞视频大全
随着马奔跑项弄嗯嗯嗯歌曲
暴躁老姐的csgo心得分享视频
蘑菇mogu官网版更新内容
农场zoom与人性zoom区别
成品网站1688入口网页版怎样选择
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
www.51cao.gov.cn
又大又长租又大的房屋原唱
大地资源二中文在线观看下载
19岁暴躁少女csgo免费观看
扌喿辶畐的详细经过
おまえの母亲をだます的歌词
暴躁老女人免费观看电视剧
女人忍受不住晚上寂寞的表现
老公在床上总是把我咬的伤痕累累
伊甸直飞2027直飞达入口免费
俄罗斯少女2免费观看
www.988.gov.cn
十大免费网站推广入口
17·c19起草
狗zoom和人类zoom哪个好电影
久旱逢甘霖(父女)笔端
又大又长又租又大的房子叫什么歌名
一个上添下边一个下边念
亲姐弟戴上避孕套可以同房吗
支教开幼苞和支教幼儿园的区别
幼儿幼儿哟幼儿幼儿
错一题c10下
暗黑吃瓜网官网蘑菇
下面的小嘴又饿了
双男主高清mv大片
国产免费观看高清电视剧
9,1成长小视频
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
9.1免费网站nba在线观看
男人用困困怼女人困困
美女被咬小头头视频大全集
馋前男友(校园1v1)结局
麻花传媒的短视频制作技巧和方法
17每日大赛热门大瓜往期内容
白俄罗斯少女2免费观看
onlyfans徐雅每日大赛
把腿抬高放上墙好吗
在公交车上被蹭出水了可以报警吗?需
已满十八岁看的免费观看电视剧
吃雪白的扔子视频大全在线观看
4399电视剧在线观看平台
已满18点此继续访问紧急通知
狗配人视频大全
老外玩csgo的妹子
b站推广入口2023mmm
2024年十大免费网站推广入口
9.1短视全免费
51-每日大赛--瑜伽裤
儿子探索妈妈的水帘词
17,c-起草网登录入口
18岁初中生免费播放电视剧
双开齐洞前四后八的寓意与象征
小南流眼泪翻白眼害羞图片
老bwbwbwbwbw最简单回答
《玉浦困之初入桃花之风雨山应》观
扌臿辶畐的兄妹
csgo暴躁少女内购破解版
五一吃瓜全网最快最新杭州
合卺欢1到50回
妈妈がだけの母さん歌曲
原始社会性开放
www.988.gov.cn
老师的两个大馒头叫什么
男男免费观看高清完整版电视剧
一杆长枪直入两扇门义勇
圆滚滚的大扔子视频
水蜜桃唇蜜嘟嘟唇是桃花吗
在线观看免费高清视频大全追剧
已满18点此进入深度睡眠模式
做完0之后屁股里流了一点血
老婆眼睛蒙上换黑人
成品游戏网站入口免费游戏
黑瓜网-每日大赛+抖音风合集
男生把困困塞进女生坤坤里+电视剧
美国14may18_xxxxxl56endian的起源
哔哩哔哩在线看免费观看视频
成色18k.8.35mb黑莓
内谢中国媳妇最经典十句话
只有几根带子遮住重要部位
每日大赛吃瓜爆料每日大赛聚集地
干别人老婆还当面打电话
外国人b站
绵绵她日夜挨宠全文免费阅读
噼里啪啦电影在线观看免费高清
已满18点此进入深度睡眠模式
暴躁妹妹高清免费观看电视剧视频
伊甸园2025直达入口音响价格
做aj的视频
男生女生搞困困
暴躁老太太荒野大镖客
13000部幼儿视频的背景故事
大地资源二在线观看免费版电视剧
美女被捆绑绳子穿过下体+勒胸
免费观看已满十八岁电视剧下载安装
苍空高清完整版在线观看
黑科网+今日黑科独家爆料
硬邦邦的少年软软的你是什么歌
免费b站在线观看人数在哪里破板
小烧货几天不弄了会坏
六年级男孩吃六年级女孩的脚
大地资源二免费观看高清版下载
坤坤寒进桃子里免费歌词
agv亚洲版和欧洲版买哪个
胸前两个球跳舞视频大全
两人一起做aj的视频教程大全
天堂1妖精9魅能带几个宠物
b站未满十八岁可以接广告吗+2024
人野兽马狗猪大全人
国产又好看的特效大片
外国人b站
被绑起来强制戴上口球眼罩的后果
姐姐教你射脚枪的视频大全
爸爸开女儿小包视频最新消息
成品网站1688入口网页版怎样选择
吃雪白的扔子视频大全在线观看
已满十八岁免费观看电视剧的软件有
9.1九,玄黄
给儿媳妇肚子里种个宝宝
www.xjxjxj55.gov.cn
两个朋友互换麦子
ysl口红水蜜桃色号8223
错一题c10下
绝品姐姐免费观看在线播放电视剧
已满i8进入i3方法
男生把小困困进男生困里
给我啊你的舌头向下这是啥歌曲
zoom与牛性胶zoom区别
成色18k1.8811.7v蓝莓
名器+系统+多人+高cH
女婿一会叫妈一会叫阿姨是什么歌
.9.1免费版安装网站
www.xjxjxj18.gov.cn
臣卜木曹扌圭畐黄
b站9.1视频
哔哩哔哩在线看免费观看视频
三个富婆轮流上阵是哪一年
夸克b站大片
9·1短视频安装不限速
亭亭玉立国色天香八戒
男生把困困塞女生困困
破戒和尚每晚停不下来(小耳朵)
在公园里和男朋友跨坐接吻的好处
满18岁送纸巾的注意事项
wow亚洲服有永久60级么
51今日大瓜+每日大赛往期内容
精品人和精品人的区别在于
17c网名免费网站
口球+手铐+脚铐+十字扣游戏
とても痛い痛がりたい谐音
做aj的视频
下面的小嘴真会咬
蘑菇tv官网进入
雷电将军安慰部下模拟器苹果破解版
原始社会性开放
少女18岁免费观看高清电视剧
次嗯抱次嗯次嗯嗯抱是什么歌
∏0ph0b1080phd4k
幼儿幼儿哟幼儿幼儿
麻花传剧原创mv在线看高清
被老公上司连续七天不工作怎么办
少女たちよ在线观看电视剧动漫
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
3dmax视频成品
草莓香蕉十八岁可以吃吗
17.c-起草平台官网下载安装
hot+moms+videos
女生吃小头头视频的注意事项
像马达一样撞击
两个男生互摸对方的头发
一二三产区的价格区别
精产一二三产区划分标准图片
低喘+闷哼+律动+舒服吗
8888888888免费观看在线电视剧
csgo暴躁少女内购破解版
成全高清免费完整观看
老公装醉看我和别人在一起
www.kv44.gov.cn
臣卜扌喿扌圭辶畐蘑菇
老bwbwbwbwbwbwbw的差异之处
你真棒插曲快来救救我在线观看
俄罗斯copperhead
亭亭玉立国色天香八戒
床上扦插的正确方法
人犬兽人免费完整版_第1集
狗zoom和人类zoom哪个好电影
老公咬我小头头疼了好几天
在公交车上被蹭出水了可以报警吗?需
4399欧美电视剧免费观看大全
麻花传剧创mv免费观看
免费观看在线高清电视剧
三个富婆轮流上阵是哪一年
男人把困困放到女人的困困里
两人一起做aj的视频教程大全
今夜も母まおんでしょうかい歌词
蘑菇mogu官网版更新内容
9|在线观看免费高清电视剧狂飙
免费版安装9.1免费版免费观看
把腿抬高放上墙好吗
今夜も母いいだいに的意思
三年大片观看免费大全哔哩哔哩中文
状元郎日日挨擒的出处和背景介绍
男生和女生拆拆很痛的轮滑鞋
女朋友的妹妹id
大姨姐晚上让你开张嘴是什么歌
婀婀婀婀婀婀好还是婀婀好
麻花传mv在线观看免费高清电视剧大全
大白兔上的两颗葡萄的图片
睡过一次了女朋友再也不一起住了
大姨姐晚上让你张开嘴歌词完整版
哔哩哔哩高清免费观看
《爱的选择》吴梦梦
女高中生挨穿日常从小开始
人犬兽人免费完整版_第1集
各种各样的吃肉日常
大78插i3
爸妈不在家儿媳妇要和我见面
b站大全永不收费免费下载软件吗
男生的困困到女生困困里视频免费
欧美大妈logo大全及价格图性欧美
男生困困塞女生困困洞里
白俄罗斯少女2免费观看
星空无限传媒免费观看电视剧
成色蓝莓18k
适合夫妻俩晚上看电影的文案
少女b站服
往小洞里放水果榨果汁会怎样
【恶魔的道具】(1-5)
bibibi+哔哩哔哩
金毛和女主人合体
桃花源洞口荒草萋萋无忧
乖我们换个姿态再来一遍吧的小说林
y31成色好的s31正品
一起草cad免费观看在线
弄了一个晚上才弄出来的头发
zoom与动物zoom合作项目
公愆憩止痒玉米地有保质期吗
成品人和精品人是一个牌子吗
51吃瓜网最新消息今天
臣卜扌喿扌圭辶畐蘑菇
老外玩csgo的妹子
成品人和精品人是一个牌子吗
苏软软汆肉的日常花卷
尿到你肚子里好不好
一品国精和二品国精的出处和背景
17c.c-起草html的背景
9-1短视频
ysl水蜜桃口红5337
男生把困困放到女生困困里在
皇上上朝被百官轮流欺负
17c吃瓜网官网最新进展
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
老师让我躺在讲台上相似的小说
少女第一次做ae视频技巧
老bwbwbwbwbw最简单回答
x0xox0x0xoxoxoxo20区别
www.3358.gov.cn
尼姑的阴脣和腓骨
男生把困困进女生困困里
中国破外女14岁人数
错一题c10下
色愁久久久人愁久下一句
成品人和精品人是一个牌子吗
坐公交车一晃一晃的怎么回事
y31成色好的s31正品
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
gai免费观看网站帅哥
千人千色yslt9t9t9的
分腿坐前进成分腿坐动作要领
幼稚的小妹儿免费观看第二季
无敌神马影视影院在线
九一麻花传剧mv在线看免费
免费+精品+国产在线看喉
日本水蜜桃身体乳的美白效果
b站暴躁少女csgo视频
乖我们换个姿态再来一遍吧的小说林
病弱美人被坏种肝烂了
新妻すじがこよみのあらすじ歌词
暗黑吃瓜官网入口免费
gai在线观看免费高清
成色18k835mb
黑瓜网每日大赛最新一期免费观看
满18岁带好纸巾从此转折人生
床上72种扦插方法图
男生把困困塞女生困困里
17·c19起草
让我们站着再来一次的更新时间
三三影院免费观看电视剧网站
小妇人在线观看免费版电视剧
黑瓜网-每日大赛+抖音风合集
5566好久不见mv
《少女3》高清
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
小妹妹大棒棒免费观看电视剧
无人一区二区区别是什么红桃色
成品免费的视频软件有哪些好用
hl每日大赛反差吃瓜爆料
z00z0与z00z00x杂交的型号与特点
幼儿幼儿哟幼儿幼儿
2024年十大免费网站推广入口
9.1免费网站nba在线观看
暗夜九.1.1最新版本更新内容
二线产区和三线产区的分布方式
男朋友太长了每次都到嗓子眼
凸轮间谍女厕2023最新消息
zoom与动物zoom
三亚在线观看免费高清电视剧软件
免费观看已满十八岁电视剧中下载
适合夫妻俩晚上看电影的文案
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
嗯嗯哼哼哼哼哼哼哼哼这是什么歌
老版蘑菇短视频安装包
男生把困困塞女生困困里
妈妈你真棒插曲免费观看
舌吻伸舌头原声不带歌
51每日大赛校园大赛
老公不在妻子被义父欺负
成年免费观看完整电视剧
噼里啪啦国语在线观看
又大又长又租又大的房子叫什么歌名
乳夹+口球+呜呜+挠脚心文章
偷偷在线观看免费的电视剧最新
干爹你真棒插曲在线观看
老婆眼睛蒙上换黑人
已满i8进入i3秒入7y7yxx
各种胶配方大全视频
x7x7x7任意噪入口连接设置
鲛绡帐内一撞一冲的意思
男生把困困放到女生困困里在
14岁刚发育的小笼包
男生把困困放在女生困困视频高清
ysl水蜜桃86满十八变黑
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
亚洲第一综合区的就业情况
9:1成长视频
日韩产品和欧美产品的区别
儿媳妇外甥在厨房做饭怎么招待
小房间传来不堪入耳的声音知乎
17·c1起草
我已满十八岁免费观看电视剧最新一
成品视频nike1688
已满i8进入i3秒入7y7y网页版
干别人老婆还当面打电话
外国人b站
b站2024入口已更新
吃雪白的扔子视频大
少女配狗1-12集全集
小说公交车被上高湖了还能坐吗
九玄9.1旧版下载
用笔把自己抠水里会怎么样
乳夹+口球+呜呜+挠脚心文章
姐姐教你射脚枪的视频大全
人间水蜜桃免费观看电视剧
大姨姐晚上让你开张嘴歌词完整版
新婚妻子被社长盯上丈夫却浑然
新妻すじがこよみのあらすじ歌词
成色au999.9是什么意思
欧美大妈logo大全及价格图性欧美
已满i8进入i3秒入7y7y网页版
成色18k.8.35mb菠萝
已满18点此进入i3i3
7k7k电影免费播放
暗夜9.1破解版免费
每日爆料大赛往期回顾
只有几根带子遮住重要部位
60岁阿姨大人免费观看电视剧
把78放进i3在
免费已满十八岁在线播放电视剧日剧
瞒着上司和夫人在办公室如何相处
考试阴部乳头皮带抽肿家规
xbox欧美rpg
国产尺码和欧洲尺码表2022
俄罗斯zoom人与zoom2区别
www.4444.gov.cn
妈妈がだけの爱いたい歌词
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
19岁暴躁少女csgo免费观看
暗黑猎奇外网入口
睡过一次了女朋友再也不一起住了
男生女生搞困困
已满i8进入i3秒入7y7y网页
在线观看已满十八岁电视剧免费播放
今夜も母いいだいに的意思
欧美电影免费观看电视剧大全
小妇人在线观看免费版电视剧
少女じゃいられない歌词
圆滚滚的大扔子视频在线观看
大78插i3和i5哪个好
列车上的轮杆视频
把78放入i3蘑菇屋
b站暴躁少女csgo视频
51今日大瓜+每日大赛往期内容
pa6色母与pa66色母的区别
www.xjxjxj18.gov.org
免费+精品+国产在线看喉
b站入口直接进入
交换第一次
人瘦奶大98g奶的注意事项
星空无限mv国产剧苏清歌
麻花传剧创mv免费观看夏晴子
班长哭了能不能再抠游戏里面的钱
亚洲第一大综合区的就业前景
女人忍受不住晚上寂寞的表现
吃雪白的扔子视频大全在线观看
一杆枪挑战两扇门
黑瓜网-每日大赛+反差
gai在线观看免费高清
b站未满十八岁可以接广告吗
一枪战三母2-1免费观看央视网
x老b和xb的区别
山洞里传承合欢诀
5252b电视影片免费人数
班长哭了能不能再抠游戏里面的钱
亚洲尺码和欧洲尺码的
女人老了大阴脣的变化
日本mv与欧美mv的区别
宝宝今晚不戴避孕套了
wow亚洲服有永久60级么
x老b和xb的区别
九九影院在线观看电视剧
555电影
三人互换麦子
三个人玩黑白配有几种可能
9·1成长视频蘑菇视频
狂野少女2哔哩哔哩免费观看
妻子在丈夫面前被快递员欺负
给儿媳妇肚子里种个宝宝
【全息游戏】美人xp的开发日常
摸摸大扔子图片
www.csgo8.com
黑暗蘑菇17c官网入口
麻花传mdr国语免费版
黄金网站9.1免费入口下载
打开b站看免费录像
老婆在厨房天天被老公惦记怎么办
www.xjxjxj18.gov.org
55岁女人高潮后几天能恢复
1尿到0的直肠里
大姨姐晚上让你开张嘴歌词完整版
无人区在线观看免费高清电视剧狂飙
下面的小嘴又饿了
麻花传剧创mv免费观看
男生把困困塞女生困困里
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
两个男生互摸对方的头发
满18岁带好纸巾从此转折人生
人马杂配mv美国版
www.77888.gov.cn
小孩把钢筋喂给班主任视频
大姨姐晚上让你开张嘴歌词完整版
《黄花闺女》完整版
免费9·1大全
开鲁798视频
暴躁少女csgo视频
中国小鲜肉gary2023的歌词
大78穿13
男朋友太长了每次都到嗓子眼
大黄狗配美女视频大全
9,1成长小视频
老婆在厨房天天被老公惦记怎么办
我喜欢你用舌头搅拌着我的秘密歌名
成色18k835mb
三亚在线观看免费高清电视剧软件
公猪进入人子宫的实际案例
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
呱呱爆料网每日爆料
9.1免费版抖音安装包
吃雪白的扔子视频
空虚的儿媳妇中字头是亲生的吗
9.1传媒制作
51今日大瓜+每日大赛往期
双手攀上两团少女峰比喻爱情
50岁阿姨大人免费看电视剧
几几寒进桃子里
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
悄悄进入比自己小的女生心理
老bwbwbwbwbwbw的区分及特点
紫龙插花芯放水果
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
zoom人马okzoom功能介绍
双男主mv大片外网
舌吻哼哼唧唧原声不带歌哔哩哔哩
17c.5c-起草口
免费观看已满十八岁电视剧免费观看
暴躁少女零九csgo
伊伊影院在线观看免费播放电视剧
一摸下添下一摸下句是啥
国产db624色谱柱36521
老公奶瘾晚上一般几点睡觉
成品免费的视频软件有哪些好用
男生把困困放在女生困困视频高清
免费b站在线观看人数在哪里破板
小宝贝你真棒呜呜呜这首歌
国产剧爱丫爱丫免费观看
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
b站2024入口已更新
老款暴躁妹妹csgo
在我的花园里要燥起来歌词
男朋友很霸道每次半夜发信息给我
x670插4根16g
扛枪冲进两扇门
麻花传剧吴梦梦观看视频全集
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一
外国人b站
成品视频nike1688
1尿到0的直肠里
军舰上的空姐法国1982电视剧
国产尺码和欧洲尺码表2022
又大又长又租又大的房子叫什么歌
桃花源洞口荒草萋萋无忧
ysl千人千色t9t9t9t9t9mba图片
夫の前でふざすな中字怎么写
中文字幕+乱码+中文乱码图片
小烧货几天不弄了会坏掉吗
做完0之后屁股里流了一点血
嫂嫂让小叔子帮忙生孩子视频
臣卜扌喿扌圭辶畐蘑菇
双飞娘俩国语版电视剧免费观看
亭亭玉立国色天香八戒
女人一旦尝到黑人的心理变化
美国特色疗养院1980
凸轮间谍女厕2023最新消息
在公交车上被蹭出水了可以报警吗?需
麻花天美星空无限免费观看电视剧
xjxjxj18.gov.cn
b站推广入口2023mmm
17cc吃瓜网最新爆料新闻
老公每次都弄到嗓子眼
男人把小困困放在女人困困里
日本成熟iphone14
老公尿到你肚子里好不好
暴躁老阿姨csgo技能推荐大全
b站是什么平台
14岁刚发育的小笼包
2024年十大免费网站推广入口
星空无痕mv免费观看麻花影视
每日大赛吃瓜爆料每日大赛聚集地
黑土躺床上流白色分泌物怎么回事
天堂に駆ける向天堂奔去歌词
暴躁少女1-100
农村老太太rapper
你轻轻的将我含在唇间是什么歌
51吃瓜网最新消息今天
挺巨龙昂首进幽谷
高中篮球体育飞机chinese的背景和意义
14may18_xxxxxl56edu409歌曲
www.6188.gov.cn
已满十八岁免费观看电视剧大全最新
小房间传来不堪入耳的声音知乎
法塞匈布局背后的深意是什么?冲破北约PUA,搅动欧洲新秩序 | 8天前 |
在上海花12块就能给一个男人带来快乐,打工人的快乐很简单 |
开中国车!去北极!【第1集】 | 4天前 |
一眼复刻麦香鱼汉堡! |
假装在家人面前放屁哈哈哈哈哈哈 | 4天前 |
寄!漂流相机全球篇居然翻车了.. |
超硬核版MC?当我们变成了「原始人」 复古物语!! | 6天前 |
男女通杀,连环骗局!井柏然新剧《新生》这个男主太会骗了! |
第一支视频求三连! | 4天前 |
船船这样你们喜欢嘛? (偷瞄) (害羞) |
《 盛 宴 》 | 2天前 |
星铁2.2哪个瞬间最难忘?匹诺康尼结局名场面排行榜! |
网络热门长虫视频(70)王牌飞行员在直升机上拍到15米巨蟒?并留下照片!真相至今成迷? | 6天前 |
星铁2.2哪个瞬间最难忘?匹诺康尼结局名场面排行榜! |
在上海花12块就能给一个男人带来快乐,打工人的快乐很简单 | 7天前 |
炸裂!仆人大战宿傩! |
咱爸其罪当诛! | 1天前 |
人类 你管得有点宽了 |
当一个窝囊人生了孩子… | 5天前 |
船船这样你们喜欢嘛? (偷瞄) (害羞) |